İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI

Farmakodinami

 

Ilaçların biyokimyasal ve fizyolojik etkilerinin ve etki mekanizmalarının çalışılması

Ilacın vücuda etkisini araştırır

ilaç etkisi

In vivo

In vitro 

KALP ÜZERİNDE Noradrenalin ETKİSİ

In vivo---- AZALMA

In vitro---ARTIŞ

İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI

1. Reseptörlere bağlanma

 Kullanılan ilaçlar vücutta normalde endojen maddeler için bulunan reseptörleri uyarabilirler (agonist) veya bloke edebilirler (antagonist).

H1 (histamin) reseptörü; Histamin--- Difenhidramin

H2 (histamin) reseptörü; Histamin--- Famotidin

β adrenerjik reseptör; Adrenalin--- Propranolol

Opioid reseptörü; Morfin--- Naloksan

2. Enzim inhibisyonu

Na, K-ATPaz (kalpte); Glikozidler

Anjiotensin dönüştürücü enzim; Kaptopril

Fosfodiesteraz; Teofilin / Kafein, sildenafil

3. Enzim aktivasyonu

Nitratlar vücutta S-nitrozotiol türevine dönüşürler. Bu dönüşüm sırasında NO açığa çıkar. NO, soluble guanilat siklaz enzimini uyarır ve cGMP düzeyini artırır. cGMP de protein kinaz üzerinden vazodilatasyon ortaya çıkartır.

4. İlacın antimetabolit olması

Oral antikoagülanlar; K vitamininin antimetabolitidir.

5. Transmembranal aktif transport sistemlerinin inhibisyonu

Dijital; kalpte Na+-K+ ATPaz pompasını kapatır ve hücre içinde Ca++ seviyesini yükseltir.

Noradrenalin reuptake’i Trisiklik antidepressanlar

Mide mukozasındaki proton pompası Omeprazol

6. Transmembranal iyon kanallarını açan / kapatan ilaçlar

Lokal anestezikler Na+ kanallarını bloke ederler ve aksiyon potansiyeli oluşumuna engel olurlar.

7. Yerine koyma esasına dayanan ilaçlar

Vitamin tedavisi

8. Vücutta normalde inaktif durumda bulunan bir maddeyi açığa çıkaran veya aktif hale getiren ilaçlar

Atropin, kürar ve morfin, mast hücrelerinden histamin salınımına yol açarlar.

9. Farmakolojik etki; kullanılan ilacın fiziksel veya kimyasal nonspesifik bir özelliğine bağlı olabilir

Antasit ilaçlar; HCl’yi nötralize etmesi

HCl + NaHCO₃ ---> NaCl + H₂CO₃ --->  H₂O + CO₂

RESEPTÖRLER

1) G-PROTEİNLERİ İLE KENETLİ RESEPTÖRLER (Gs, Gi, Gq)

üç alt birim (α, β, γ) ve GDP

Agonist gelip reseptöre bağlandığı zaman α alt birimi kompleksten ayrılır ve GDP de GTP’ye dönüşür. Bu aşamaya kadarki olaylar bütün subtiplerde aynıdır.

α-GTP kompleksi hücre membranının diğer tarafında bulunan bir enzime gider ve enzimi uyarır. Enzimin aktive olması ile bir ikinci haberci oluşur ve bu ikinci haberci de gidip protein kinaz enzimini uyarır.

2) KENDİSİ İYON KANALI OLAN RESEPTÖRLER

Bu reseptör tipinde reseptörün hemen yanında bir de iyon kanalı mevcuttur ve bu kanalın da bir kapağı vardır. Agonistin reseptöre bağlanmasıyla kanalın kapağı açılır. İçeri iyonlar girmeye başlar. İyonların girişiyle de etki ortaya çıkar ve kanalın kapağı tekrardan kapanır.

En hızlı sinyal mekanizmasıdır.

Nikotinik asetilkolin reseptörleri (Na-Ca kanalı)

GABA ve glisin (Cl kanalı)

Glutamat ve aspartat (Na-K-Ca kanal reseptörleri)

5-HT3 (Na-K kanal reseptörleri)

3) FOSFORİLASYON VE DEFOSFORİLASYON YAPAN
RESEPTÖRLER (TİROZİN KİNAZ)

reseptör ve enzimatik aktivite aynı yerde

Reseptöre agonistin bağlanması ile birlikte protein kinaz ve fosfataz enzimleri aktifleşir

İnsülin, EDGF

4) SİTOKİN RESEPTÖRLERİ

Tirozin kinaz reseptörlerine benzer.

janus kinazları [JAKs]

STAT molekülleri çekirdekte transkripsiyonu regüle eder

Büyüme hormonu, Prolaktin, İnterferon

5) GUANİLAT SİKLAZ RESEPTÖRLERİ

reseptör ile enzim bütünleşik

Reseptöre agonistin bağlanması ile birlikte, aynı zamanda enzim de aktifleşmiş olur

ikinci haberci olarak cGMP

protein kinaz-G’yi aktive eder

Atriyal Natriüretik Hormon (ANH).

guanilat siklaz enzimi bazen reseptörden kopar ve sitoplazmaya düşer. Bu durumda enzimin adı soluble guanilat siklaz olur. Bu enzimin en önemli aktivatörü NO’dur (nitrik oksit). NO, soluble guanilat siklazı uyarır, cGMP oluşumunu artırır ve PK-G aktivasyonu ile fosforilasyonu gerçekleştirir. Damarda vazodilatasyon gelişir.

6) LİPOFİLİK HORMONLAR İÇİN HÜCRE İÇİ RESEPTÖRLER

Kortikosteroidler, mineralokortikoidler, seks hormonları, vitamin D, vitamin A, tiroid hormonları intrasellüler reseptörlere bağlanırlar.

Tiroid hormonlarının reseptörleri nükleusta bulunurken diğerleri sitoplazmadaki reseptörlerine bağlandıktan sonra nükleusa giderek etki gösterirler.

DOZ-CEVAP İLİŞKİSİ

KADEMELİ DOZ-CEVAP İLİŞKİSİ; ilacın dozunun artırılması ile birlikte elde edilen etki de artar

EC50: Ortaya çıkan maksimum etkinin (Emax) yarısını oluşturan ilaç konsantrasyonudur

KUVANTAL DOZ-CEVAP İLİŞKİSİ; ilaç uygulandığı zaman etki ortaya çıkar ya da hiçbir etki oluşmaz

ED50: 100 kişinin yarısında etkiyi ortaya çıkartan dozdur

Disosiasyon sabiti (Kd):

  Reseptörlerin %50’sinin bağlandığı ilaç konsantrasyonudur.

İlaç konsantrasyonu ile gözlenen etki arasındaki ilişki

AGONİZMA

Agonist; reseptöre bağlanıp (+) veya (-) etki ortaya çıkartan maddedir. Potens değeri (Emax’ın yarısını oluşturan ilaç konsantrasyonu) pD2 ile ifade edilir. Parsiyel agonist-full agonist

tek başına bir kişiye parsiyel agonist verirsek agonist etki elde ederiz. Eğer bir kişiye hem full agonist hem de parsiyel agonisti birlikte verirsek, parsiyel agonist full agonisti antagonize etmeye başlar.

β-blokör olan pindolol, asebutolol

Opiyat antagonisti olan nalorfin

Parsiyel agonist

ANTAGONİZMA

reseptöre bağlanıp hiçbir etki ortaya çıkartmayan maddedir

Kompetetif; Geri-çevrilebilir (reversible) tipte antagonizma.

   Agonist konsantrasyonu artırılırsa antagonstin etkisi engellenebilir.

non kompetetif antagonizma (irreversible)

İLAÇ ETKİLEŞMELERİ

FARMAKODİNAMİK ETKİLEŞİMLER

ANTAGONİSTİK

Kimyasal Antagonizma:

Agonistin, antagonistle kimyasal olarak birleşmesi sonucu etkisiz hale gelmesi

zehirlenmelerin tedavisinde

Dimerkaprol; başta civa olmak üzere bazı metallerle (arsenik, bizmut) zehirlenmelerin tedavisinde

Fizyolojik Antagonizma:

Bir maddenin etkisinin, ayrı bir reseptör ve mekanizma aracılığıyla ters yönde etki yapan diğer bir ilaç tarafından azaltılması veya ortadan kaldırılmasıdır

Nitratların yaptığı vazodilatasyonun katekolaminler tarafından ortadan kaldırılmasıdır

Farmakolojik Antagonizma:

Kompetetif-nonkompetetif

AGONİSTİK

Sinerjizm:

İki ilaç bir arada verildiğinde oluşturdukları kombine edilen miktarı, bireysel olarak oluşturdukları etkilerin toplamından fazladır. Fakat burada her iki ilaç da etkilidir. ÖR: alkol ve karbon tetraklorür,,KC tok.

Potansiyalizasyon:

İki ilaç bir arada verildiğinde oluşturdukları kombine etkinin miktarı, bireysel olarak oluşturdukları etkilerin toplamından fazladır. Fakat burada bir ilaç aslında diğeri olmadan etkisizdir.

kokainin (tek başına etkisizdir) katekolaminlerin etkisini potansiyalize etmesidir

Sumasyon (Aditif Etkileşme):

Benzer etkiyi oluşturan ilaçlar, birlikte verildiklerinde oluşturdukları kombine etki, bunların tek başlarına verildikleri zaman yaptıkları bireysel etkilerin cebirsel toplamına eşit ise; bu etkileşim aditiftir.

ÖR: Alkol—Hipnosedatifler;  Aşırı sedasyon

Sinerjizm 1+1=3

Potansiyalizasyon 1+0=2

Additif 1+1=2

FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞİMLER

ADME

sitokrom P450 (CYP) enzimleri

İLAÇLARIN TOKSİSİTESİ

1a)Aşırı Terapötik Etki

Normal terapötik etkinin uzantısı

Kesin dozlam önemliyse

Örnekler:

oral antikoagülanlar > kanama

insülin ve oral hipoglisemikler

1b)Farmakolojik Yan Tesir:

İlacın normal terapötik etkisinin bir sonucu

Örnekler:

Antimuskanik ilaçlar: Ağız kuruluğu ve görme bulanıklığı

Propantelin (atropin benzeri) peptik ulser tedavisinde kullanılır

1b)Toksik Yan tesir

Örnekler:

Aminoglikozidler: streptomisin

vestibuler sistem ve işitme

Sitotoksik ilaçlar (antineoplastikler)

 kemik iliği depresyonu

1c)Sekonder Etkiler

Bir ilaç uygulamasını indirekt sonucu

Geniş spektrumlu antibiyotikler

Tetrasiklinler: superenfeksiyon (kandidiyasiz)

Kortikosteriodler: infeksiyon

2a)İdiyosenkrazi

Az sayıda bireyde görülen anormal reaksiyonlar

Genetik bozukluk

Farmakogenetik reaksiyon

İlaç Metabolizmasının olmayışı

Plazma konsantrasyonun yüksek oluşu

Farmakolojik etkilerin artması

ÖR: ilaç metabolize eden enzim eksikliği nedeniyle ilacın birikmesi

methemoglobinemi

Glukoz-6-fosfat dehidrojenaz eksikliği

Bazı ilaçlar bu hastalarda hemolize neden olur:

primakin, sulfonamidler, dapson, aspirin, fenasetin

Primakin metabolitleri eritrositlerde GSH düzeyini azaltır

G6FD eksikliği olanlarda yenilenemez

2b)İlaç allerjisi

Önceden ilacın alınması gerekir

7-14 gün, antikor sentezi için

Dozla ilişki

Çok ufak doz sistemik reaksiyona neden olabilir

Mekanizma

İmmünolojik, antikor-antijen reaksiyonu

Semptomlar

Ürtiker, serum hastalığı, anafilaksi ve eozinofili

İlacın farmakolojik etkilerine benzemez

Tedavi

Öncekilerin tedavisinden farklı

Antagonistler yararsızdır

Antihistaminikler, epinefrin, steroidler

Tekrarlanan uygulamalarda yeniden görülür

3a) Kümülatif aşırı doz

Klorokin:

Sıtma tedavisinde güvenilir: yan tesir az. 250-500 mg/gün 2-3 ay.

Tek yüksek doz 5gr letal

Romatoit artrit ve SLE tedavisinde 3 yılın üzerinde (kümülatif doz 100g)

Retinopati ve deri lezyonları

3b) Gecikmiş etki

Hipotiroidizm:

I¹³¹ tedavisinden sonra

İlaçlara bağlı kanser

4a)Mutajenik etki

Mutasyon: Genetik materyelde irreversibl ve kalıcı değişiklik

Mutasyon yapan maddeler: mutajen

Büyük kısmı kanserojen

Somatik hücre mutasyonu

Germ hücresi mutasyonu

4b)Kanserojenik Etki

Kanserojen: kanser yapabilen bir madde

Kanserojenler: kronik toksin

Tekrarlanan ve uzun süreli uygulama

Etki hemen ortaya çıkmaz

5. DAYANIKSIZLIK (AŞIRI- DUYARLILIK)
REAKSİYONLAR

Kişide varolan bir hastalık hali nedeniyle, onun ilacın belirli etkilerine normal kişilerden daha fazla duyarlı olması halidir.

Astımlıların  beta- blokerlere duyarlılığı Hipertiroidililerin sempatomimetiklere duyarlılığı Miyastenia Gravis'te kürara duyarlılığı

6. İDİYOSENKRAZİ VE GENETİK FARKLILİĞA BAĞLI REAKSİYONLAR

"Ne olmadığı bilinen ancak ne olduğu bilinmeyen“ ve genetik yatkınlıkla ilişkisi olmayan reaksiyonlara idiyosenkrazik reaksiyonlar denilir.

(praktolol               göz-deri- mukoza sendromu)

Genetik yatkınlığa bağlı olarak gelişen reaksiyonlar ile "Farmakogenetik" dalı ilgilenmektedir