İLAÇLARIN ABSORBSİYONU VE VERİLİŞ YOLLAR

 

İlaçların uyguladıkları yerlerden kan dolaşımına geçmeleri şeklinde tanımlanır.

Absorbsiyon hızı; Birim zaman içinde absorbe edilen ilaç miktarı ilaçla ilgili biyolojik faktörlere bağlıdır.

 A- İlaçla ilgili faktörler:

  1- İlaç molekülünün fiziko kimyasal özellikleri

   a-molekül büyüklüğü

   b-lipofiliklik

 Molekül büyüklüğü : İlaçların absorbsiyon hızı ufak moleküllü ilaçlarda, büyük moleküllü ilaçlara daha fazladır. Doku içine verilen ilacın etki süresini uzatmak için, ufak molekülü ilaçları inert madde ile kimyasal olarak birleştirip absorbsiyon yavaşlatılır.

  Lipofiliklik : ilacın hücre membranın lipid ortamında çözünme eğiliminin ölçüsü lipid/su partisyon katsayısıdır. İlacın lipid/su partisyon katsayısı ne kadar büyükse hücre membranından difüzyon ve abs. hızı o kadar fazladır.

    İlaçlar sulu ortamda iyonize ve non-iyonize iki fraksiyon halinde bulunurlar. İyonize olan ilaç molekülleri lipidlerde pek çözünmezler; dolayısıyla absorbe edilmezler veya güç absorbe edilirler.

İlaçların biyolojik membran geçiş hızı sulu bir ortamda iyonize olma oranları ile ters orantılıdır. Eğer ilacın büyük kısmı iyonize olmuşsa o takdirde ortamda geçiş için elverişli az miktarda ilaç molekülü var demektir. Geçiş hızı düşer.

2-İlacın farmasötik şeklinin ve çözücünün fiziksel özellikleri: İlaç moleküllerinin çözücü içinde tek başlarına ayrı halde bulundukları solüsyonlardan ilacın absorbsiyonu ; süspansiyon veya emilsiyonlardan olana göre daha hızlı olur.

Tablet, draje ve benzeri katı farmasötik şekiller içinde uygu lanan ilacın absorbsiyonundan önce,bu şeklin parçalan ması ve parçalar içinde ilacın çözünmesi gerekir.Bu ön olayların hızı ilacın absorbsiyon hızını etkiler.

3-İlaç konsantrasyonu: İlacın uygulandığı yerdeki konsantrasyonu yüksek olursa ilaç abs. Genellikle hızlı olur. 

4-İlacın farmakolojik özelliği: Bazı ilaçların belirli farmako lojik özellikleri abs. Hızını etkiler. Örneğin vazokonstriktör ilaçlar uygulandıkları yerden geçen kan akımın azaltarak absorbsiyonunu yavaşlatırlar.

B-Veriliş yeri ile biyolojik faktörler:

1-İlacın verildiği doku içinden veya vücut boşluğunun çeperinden(mide-barsak mukozası) geçen kan akımının hızı

2- Absorbe eden yüzeyin genişliği ve geçirgenliği: İlaç ne kadar geniş bir yüzeye uygulanmışsa ve bu yüzey ne kadar geçirgen ise absorbsiyon o kadar hızlı olur.

     İlaçların absorbsiyonunda, hücrenin sitoplazma membranını geçmesi gerekir. Stoplazma membranı iki sıra yağ asidi esteri veya kolesterol esteri olan amfipatik lipid moleküllerden oluşur. Lipid çift tabakası içine yer yer hücreler arası iletişimde ve hücre ilaç etkisinde fonksiyonel önemi olan protein molekülleri (reseptör, iyon kanalları, G-protein, enzimler) katılmıştır.

   Membranı veya hücre tabakasını aşmada rol oynayan olaylar:

1- Pasif difüzyon: Burada geçişin yön ve hızını saptayan faktör iki ortamdaki ilaç konsantrasyonu farkıdır.İlacın lipid/su partisyon katsayısı da burada önem kazanmak tadır.Yüksek konsantrasyondan düşük konsantrasyona geçiş söz konusudur.

2-Aktif transport:  İlaç düşük konsantrasyondan yüksek konsantrasyona doğru bir geçiş söz konusudur. Ancak bu geçişde membranda taşıyıcı molekül yardımıyla ve mutlaka enerji gerektiren bir olaydır.

    Membrandaki taşıyıcı sayısı ve bağlanma yeri (taşıyıcıdaki)  sayısı sınırlı olduğu için ilaç belirli bir süre sonra taşıma doygunluğuna ulaşır.Bu olay belirli madde lerin barsak epitelinden abs. edilmesinde, metabolize edilmek veya safraya salgılanmasında ya da onlar tarafından reabsorbe edilmesinde, koroid pleksustan geçmesinde ve nöronlara girmesinde rol oynar.

   

3-Kolaylaştırılmış difüzyon: Olay yüksek konsantrasyondan düşük olan konsantrasyona doğru gerçekleşir. Bu sırada membran taşıyıcı moleküller aracılığı ile gerçekleşir. Taşıyıcı aracılığı ile yapılan transporta bir maddenin transportu tek başına oluyorsa bu olaya uniport, transport diğer maddenin aynı yöndeki transportu ile kenetlenmişse buna ko-transport, aksi yöndeki bir transportla kenetlenmiş ise kontra-transport  adı verilir.

    Barsaklarda şeker veya aa ile Na ko-transportu

    Eritrosit ve kalp hücresi,düz kas hücresinde Ca hc den çıkışı, Na un hc den içeri girişi kontra-transport

 4- Pinositoz:  Yüksek molekül ağırlıklı maddeler, kolloidal tanecikler veya ilaç taşıyan lipozomların hücre içine girmesinde rol oynar. hücre membranı dış yüzünde oluşan bir çukur içine girerler, çevresindeki membran kısmı tarafından tamamıyla sarılırlar böylece oluşan kesecik membrandan kopar ve içindeki madde ile birlikte stoplazma içine girer.

5- Reseptör aracılı endositoz: Büyük moleküller (DDLP veya onunla birleşmiş siklosporin gibi) üzerinde onları tanıyan özgül reseptör proteinleri olan hücreler içine bu reseptöre bağlandıktan sonra girmeleridir.

İlaçların İyonizasyonu

            R-NH₂ + H⁺              R-NH₃ ⁺ (bazın iyonizasyonu)

            R-COOH             R-COO  + H  (asidin iyonizasyonu)

            Zayıf asit ve bazların sulu ortamda iyonize olma oranları, ortamın pH sı ve ilacın pK  değeri ile ilgilidir. Bu iki değerin ilacın iyonize olma oranı arasındaki ilişki Handerson- Hasselbach denklemi ile saptanır.

Handerson-Hasselbach Denklemi:

Asidler için:                            =pK_a   - pH

Bazlar için:                             = pH  - pK_a

    

pK_a   5  Asidik ilaç için

          pH = 2                              pH = 7

   iyonize   noniyonize             noniyonize   iyonize                   

       1           1000                         1000      100000  

     

      Toplam:1001                       Toplam:101000

    

 Kural olarak şu söylenebilir; ortamın asidite artışı veya pH nın azaldığı ölçüde, zayıf asidlerin (asetilsalisilik asit) non-iyonize kısımlarının oranı fazlalaşır, bu nedenle absorbsiyonu kolaylaşır. Buna karşılık ortamın pH sının düşmesi, zayıf baz niteliği gösteren ilaçların iyonize olmamış kısımlarının oranını azaltır ve abs. hızlarını düşürür.  

Absorpsiyon  Kinetiği

    İlacın verildiği yerden absorbsiyonu çoğunlukla pasif difüzyon suretiyle olduğundan bu tür difüzyon kinetiği Fick kanunu denilen bir denkleme göre gerçekleşir.

       Difüzyon hızı=Dx (C_dış –C_iç)

    D difüzyon katsayısı olup membranın yüzey alanına, kalınlığına ve ilacın fizikokimyasal özelliklerine bağımlıdır.

Birinci derece kinetiği; dediğimiz

    Absorpsiyon hızı=k x C        dir.

C kavramı matematiksel olarak üs kavramına göre C nin 1. üssüne eşittir.

Sıfırıncı derece kinetiği; Aktif transport, kolaylaştırılmış difüzyon olayları ve ilaç sabit hızda salıverilen özel farmasötik şekiller halinde uygulandıklarında gerçekleşir. İlaçların membran geçişi konsantrasyondan bağımsız olarak (taşıyıcı molekül aracılı) sabit bir hız (k)  ile meydana gelir.

   Absorpsiyon hızı=k_a  x C⁰    =k     (C⁰  =1)